Синдром Золлингера — Эллисона

Синдром Золлингера — Эллисона (код МКБ-10 E16.4) — клинический синдром, вызванный гастрин-продуцирующей опухолью (гастриномой). Гастриномы чаще всего располагаются в стенке двенадцатиперстной кишки (до 70%) и реже — в поджелудочной железе; примерно в 20–30% случаев они входят в состав синдрома МЭН-1 (множественной эндокринной неоплазии 1 типа) вместе с опухолями паращитовидных желёз и гипофиза. Большинство гастрином злокачественны и способны метастазировать в лимфоузлы и печень, хотя растут медленно.

Механизм прост: гастрин стимулирует париетальные клетки желудка, кислотообразование возрастает многократно, и слизистая двенадцатиперстной и тощей кишки, не приспособленная к такой кислотности, изъязвляется. Отсюда характерные признаки — множественные язвы, в том числе в нетипичных отделах, диарея из-за закисления содержимого и инактивации ферментов, устойчивость к стандартным дозам ингибиторов протонной помпы.

Отличать синдром приходится от обычной язвенной болезни с хеликобактером, лекарственных язв на фоне обезболивающих и других причин диареи. Ключ к диагнозу — сочетание высокой кислотности с высоким гастрином крови и находка опухоли при визуализации.

Клиника складывается из упорных язвенных симптомов, диареи и признаков самой опухоли; типично многолетнее течение с «необычными» для язвы чертами.

Характерные проявления:

• язвы, устойчивые к стандартной терапии и возвращающиеся после отмены препаратов;
• множественные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, включая нетипичные дистальные отделы и тощую кишку;
• тяжёлая изжога и боли в подложечной области, в том числе ночные;
• хроническая водянистая диарея, иногда с жирным зловонным стулом;
• потеря веса при сохранном аппетите;
• кровотечения и перфорации язв при запущенном течении;
• при синдроме МЭН-1 — камни в почках из-за повышенного кальция и головные боли при опухоли гипофиза;
• боли в животе при крупных опухолях поджелудочной железы.

Обратитесь к гастроэнтерологу, если язвы множественные, рецидивируют после лечения, не поддаются стандартным дозам препаратов от изжоги или сочетаются с диареей и потерей веса. Срочно к врачу при рвоте с кровью, чёрном стуле и резкой боли с напряжением живота — признаки кровотечения и перфорации.

Причина синдрома — гастринома; почему она возникает, в большинстве случаев неизвестно, но у части пациентов рост опухолей запрограммирован наследственным синдромом МЭН-1.

Основные причины и факторы риска:

• спорадические гастриномы двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы — большинство случаев;
• синдром множественной эндокринной неоплазии 1 типа с мутацией гена MEN1 — до трети больных;
• наследственные случаи МЭН-1 в семье: опухоли паращитовидных желёз, гипофиза, поджелудочной железы;
• возраст 30–50 лет — типичный период манифестации;
• мужской пол для спорадических форм;
• поздняя диагностика — опухоль годами «маскируется» под обычную язву и успевает метастазировать;
• приём обезболивающих и алкоголя, утяжеляющий язвенные повреждения на фоне гипергастринемии.

Ускоряют неблагоприятное течение годы лечения «как язвенника» без проверки гастринового профиля. Поэтому любой пациент с атипичной язвенной болезнью заслуживает анализа крови на гастрин.

Диагностику ведут гастроэнтеролог, эндокринолог и хирург. Задачи: доказать патологическую секрецию гастрина, найти опухоль и исключить синдром МЭН-1.

Программа обследования:

• гастроскопия с биопсией: множественные и дистальные язвы, гипертрофия складок желудка;
• базальный гастрин крови натощак — повышение более чем в 10 раз от нормы;
• измерение кислотности желудочного содержимого — обязательное условие трактовки гастрина: pH должен быть ниже 2;
• секретиновый тест — характерный рост гастрина после введения секретина;
• хромогранин A — общий маркер нейроэндокринных опухолей;
• компьютерная томография живота с контрастом — поиск опухоли и метастазов;
• ПЭТ с соматостатиновыми аналогами (68Ga-DOTATATE) — самый чувствительный метод поиска первичной опухоли и очагов;
• эндоскопическое УЗИ — опухоли поджелудочной железы и стенки двенадцатиперстной кишки;
• проверка на МЭН-1: кальций, паратгормон, пролактин, генетический тест MEN1.

Дифференциальную диагностику проводят с обычной язвенной болезнью и хеликобактером, антральной G-клеточной гиперплазией, хронической болезнью почек (она сама повышает гастрин) и приёмом ингибиторов протонной помпы, которые также увеличивают гастрин — препараты отменяют перед анализом по указанию врача. Диагноз считается доказанным при высокой кислотности, высоком гастрине и находке опухоли.

Лечение двухслойное: контроль кислотности для заживления язв и лечение самой опухоли — по возможности хирургическое.

Базовое лечение:

• ингибиторы протонной помпы в удвоенных и учетверённых дозах с разделёнными приёмами — обязательная основа, снижающая кислотообразование;
• контроль заживления язв гастроскопией и подбор минимально эффективной дозы;
• коррекция диареи на фоне нормализации кислотности;
• восполнение дефицитов: железо, витамин B12, кальций и витамин D;
• соматостатиновые аналоги (октреотид, ланреотид) — снижают секрецию гастрина и сдерживают рост опухоли при нерезектабельных и метастатических формах;
• химиотерапия (схемы на основе стрептозоцина, темозоломид с капецитабином) при прогрессирующих метастатических гастриномах;
• таргетные препараты (эверолимус) по показаниям;
• наблюдение эндокринолога при МЭН-1: контроль кальция, паратгормона, пролактина.

Хирургическое лечение:

• удаление гастриномы двенадцатиперстной кишки с ревизией и лимфодиссекцией — стандарт при спорадических формах без метастазов;
• операции на поджелудочной железе (энуклеация, дистальная резекция) при её опухолях;
• резекция метастазов печени при ограниченных очагах;
• гастрэктомия — историческая операция, сегодня практически не применяется.

Чего делать нельзя: годами лечить «язву» растущими дозами препаратов от изжоги без обследования, резко отменять ингибиторы протонной помпы перед анализами без инструкций врача, отказываться от поиска опухоли после заживления язв.

Специфической профилактики гастриномы нет; важна ранняя диагностика — она напрямую влияет на прогноз:

• обследование у гастроэнтеролога при атипичном течении язвенной болезни: множественные, дистальные, рецидивирующие язвы;
• проверка гастрина при язвах, устойчивых к стандартной терапии;
• генетическое консультирование и тест MEN1 при опухолях паращитовидных желёз, гипофиза и семейных случаях эндокринных опухолей;
• наблюдение носителей МЭН-1: ежегодные гастрин, кальций, пролактин и визуализация;
• контрольные ПЭТ и томографии после удаления гастриномы для поиска рецидива;
• профилактика осложнений язв: отказ от обезболивающих без защиты желудка и алкоголя, лечение хеликобактера при его наличии;
• регулярный приём назначенной кислотоснижающей терапии без самостоятельных перерывов.

Главное правило для пациентов с «необычной» язвенной болезнью: если язвы возвращаются несмотря на лечение — требуйте проверки гастринового профиля, а не только увеличения дозы.

После удаления гастриномы восстановление занимает 4–8 недель: заживают язвы на фоне продолженной кислотоснижающей терапии, нормализуется стул, возвращается вес. Контрольный гастрин крови и ПЭТ-КТ выполняют через несколько месяцев: они подтверждают радикальность операции или направляют дальнейшее лечение.

При нерезектабельных и метастатических формах реабилитация сводится к поддержке: подбор доз препаратов, контроль дефицитов железа, B12 и кальция, борьба с диареей, наблюдение эндокринолога при МЭН-1. Соматостатиновые аналоги часто позволяют годами контролировать болезнь с сохранным качеством жизни.

Прогноз заметно лучше, чем у большинства опухолей панкреатодуоденальной зоны: при радикально удалённых спорадических гастриномах излечение реально, при метастазах в печень течение растягивается на годы благодаря медленному росту. Наблюдение пожизненное: контроль гастрина, хромогранина A и визуализация раз в 6–12 месяцев.

Если язвы у вас множественные, возвращаются после лечения или сочетаются с поносами и потерей веса — запишитесь на приём к гастроэнтерологу. Проверка гастринового профиля и современная визуализация отделят обычную язву от синдрома Золлингера — Эллисона, требующего другого лечения.