Амилоидоз

Амилоид это ненормальный белок, который в норме в тканях не встречается: его тонкие нити откладываются между клетками и механически и химически вытесняют работающую ткань. Существует несколько типов амилоидоза в зависимости от того, какой белок образует нити.

Основные формы:

• AL-амилоидоз (первичный): амилоид строят лёгкие цепи иммуноглобулинов, которые в избытке производят патологический клон плазматических клеток костного мозга. Чаще всего поражаются почки, сердце, печень, нервы и язык.
• AA-амилоидоз (вторичный, реактивный): развивается на фоне многолетнего воспаления: ревматоидного артрита, воспалительных болезней кишечника, хронических инфекций, периодической болезни. Белком-предшественником служит белок острой фазы SAA; мишень номер один это почки.
• наследственный ATTR-амилоидоз: мутация гена транстиретина приводит к отложениям в нервах и сердце; болезнь передаётся по семьям. Отдельно выделяют ATTR-амилоидоз дикого типа у пожилых, преимущественно сердечный.
• локальные формы, когда отложения ограничены одним органом, например головным мозгом при некоторых его заболеваниях, и не затрагивают остальные ткани.

В Международной классификации болезней (МКБ-10) амилоидоз кодируется рубрикой E85 с уточнениями. Общий принцип для всех системных форм: чем позже поставлен диагноз, тем больше органа уже безвозвратно потеряно, поэтому насторожённость к «необъяснимым» поражениям сразу нескольких систем критически важна.

Клиническая картина зависит от того, какие органы поражены и в какой мере. Долгое время болезнь может протекать скрыто, а первые признаки неспецифичны: слабость, утомляемость, потеря веса.

Симптомы по поражённым органам:

• почки (самая частая мишень): пенистая моча, отёки на лице и ногах, набор веса из-за задержки жидкости, при нефротическом синдроме выраженные отёки; затем снижение функции почек;
• сердце: одышка при нагрузке, отёки ног, перебои и нарушения ритма, эпизоды потери сознания, плохая переносимость привычных нагрузок;
• нервная система: жжение и онемение стоп и кистей, снижение чувствительности, слабость, у мужчин эректильная дисфункция; при вегетативном поражении: головокружение при вставании, поносы или запоры, раннее насыщение;
• желудочно-кишечный тракт и печень: увеличение живота за счёт печени, чувство быстрого насыщения, тошнота, чередование поносов и запоров, кровотечения;
• характерные, но редкие признаки AL-формы: увеличенный язык с отпечатками зубов, синяки вокруг глаз, утолщение кожи;
• общие: утомляемость, похудание, иногда увеличение лимфоузлов.

Сочетание сразу нескольких «немотивированных» проблем, например отёков с одышкой и нейропатией, либо нефротического синдрома у человека с многолетним ревматоидным артритом, требует целенаправленного исключения амилоидоза. Резкое нарастание отёков, потери сознания и аритмии служат поводом для экстренной госпитализации.

Суть любой формы амилоидоза: белок-предшественник вырабатывается в избытке либо имеет нестабильную структуру, и его молекулы слипаются в нити, откладывающиеся в тканях. Причины различаются по типам.

Причины и факторы риска:

• AL-амилоидоз связан с болезнью плазматических клеток, близкой по природе к миеломной: клон клеток производит дефектные лёгкие цепи; точная причина клональной патологии неизвестна;
• AA-амилоидоз запускается хроническим воспалением: ревматоидный артрит, ювенильный артрит, болезнь Крона и язвенный колит, бронхоэктазы, хронический остеомиелит, туберкулёз, а также наследственная средиземноморская лихорадка и другие периодические синдромы;
• наследственный ATTR-амилоидоз передаётся аутосомно-доминантно: мутация в гене транстиретина; у носителей болезнь развивается с разной выраженностью;
• ATTR дикого типа связан с возрастной нестабильностью нормального транстиретина, встречается у мужчин старше 60-70 лет;
• диализный амилоидоз формировался при многолетнем диализе из-за накопления бета2-микроглобулина.

Общие усугубляющие факторы: длительность воспаления при AA-форме (риск растёт после 5-10 лет неконтролируемого процесса), возраст, мужской пол для ATTR дикого типа, семейная история для наследственной формы.

Подозрение на амилоидоз требует командной работы нефролога, кардиолога, гематолога и невролога. Диагноз ставится морфологически: амилоид нужно увидеть в ткани.

Программа обследования:

• биопсия поражённого органа (почки, сердце, желудок) или малоинвазивная пункция подкожной жировой клетчатки и прямой кишки: материал окрашивают конго красным; амилоид даёт характерное зелёное свечение в поляризованном свете;
• типирование амилоида (иммуногистохимия, масс-спектрометрия): ключевой шаг, от него зависит всё лечение;
• для AL-формы: свободные лёгкие цепи в сыворотке, иммунофиксация белков крови и мочи, костномозговая пункция с подсчётом плазматических клеток;
• для AA-формы: поиск источника воспаления: С-реактивный белок, ревматологический скрининг, оценка кишечника и лёгких;
• для ATTR: сцинтиграфия сердца с пирофосфатом (позволяет заподозрить ATTR без биопсии), генетическое исследование гена транстиретина;
• эхокардиография и МРТ сердца: утолщение стенок при «низковольтной» ЭКГ, диастолическая дисфункция;
• анализы мочи: суточная протеинурия; крови: креатинин, печёночные пробы, общий анализ;
• консультация специализированного центра амилоидоза для подбора терапии.

Дифференциальную диагностику проводят с диабетической и алкогольной нейропатией, гипертрофической кардиомиопатией, гломерулонефритами и миеломной болезнью. Частая ошибка: лечить «нефротический синдром неизвестного происхождения» месяцами без биопсии, теряя время.

Лечение амилоидоза зависит от типа и строится на двух принципах: остановить производство белка-предшественника и поддержать поражённые органы. Терапию проводят специализированные центры.

Основные направления по формам:

• AL-амилоидоз: противоопухолевая терапия патологического клона: схемы на основе бортезомиба и новых моноклональных антител (даратумумаб), у подходящих пациентов трансплантация костного мозга; подавление клона останавливает образование нового амилоида, и органы частично восстанавливаются;
• AA-амилоидоз: максимально полный контроль основного воспаления, от биологической терапии ревматоидного артрита до лечения хронической инфекции; при средиземноморской лихорадке пожизненный колхицин, при других периодических синдромах блокаторы интерлейкина-1;
• наследственный ATTR: препараты, стабилизирующие транстиретин (тафамидис), и генно-силенсинговые терапии, останавливающие производство дефектного белка в печени;
• ATTR дикого типа: тафамидис при сердечной форме, симптоматическая терапия сердечной недостаточности;
• поддержка органов: аккуратная диуретическая терапия при отёках (сердце амилоидозного пациента очень чувствительно к перегрузке и перепадам давления), ингибиторы протеинурии при почечном поражении, коррекция питания; осторожность с препаратами: некоторые лекарства для сердца при амилоидозе противопоказаны;
• при терминальной почечной недостаточности: диализ и трансплантация почки; при наследственной ATTR в отдельных случаях рассматривается трансплантация печени как источник дефектного белка.

Наблюдение включает регулярную оценку свободных лёгких цепей или маркёров воспаления (по форме), суточной протеинурии, эхокардиографии и функциональных тестов. Цель: достижение и удержание гематологического или воспалительного ответа, при котором новые отложения прекращаются.

Первичная профилактика системных форм невозможна: мутации и клональные болезни предотвратить нельзя. Реально работающие меры вторичной профилактики:

• полноценный контроль хронических воспалительных заболеваний: ревматоидного артрита, воспалительных болезней кишечника, бронхоэктазов; стойкое снижение С-реактивного белка резко снижает риск AA-амилоидоза;
• пожизненная приверженность колхицину при средиземноморской лихорадке;
• при семейных случаях нейропатии или необъяснимой сердечной недостаточности: генетическое консультирование и скрининг родственников на мутацию транстиретина;
• раннее обращение при необъяснимой протеинурии, сочетании отёков с одышкой или нейропатией: вовремя начатая терапия сохраняет органы;
• пациентам на диализе: современные протоколы и мембраны, снижающие риск диализного амилоидоза.

Тем, у кого амилоидоз уже диагностирован, ключевая профилактическая задача: не пропустить рецидив производства белка-предшественника, то есть регулярно проходить контрольные обследования по графику центра.

После начала специфической терапии повреждённые амилоидом органы восстанавливаются медленно и частично: уже отложенный белок рассасывается месяцами и годами, а часть изменений остаётся навсегда. Поэтому реабилитация строится вокруг жизни с остаточной дисфункцией органов.

Составляющие восстановления:

• постепенное расширение физической активности по программе кардиореабилитации при сердечном поражении: дозированные нагрузки, контроль веса и жидкости;
• диета с ограничением соли при отёках, адекватный белок при отсутствии противопоказаний, контроль объёма выпитого при сердечной недостаточности;
• ведение дневника веса: прибавка более 2 кг за 2-3 дня сигнал задержки жидкости;
• при нейропатии: уход за стопами, обезболивание по схеме невролога, ортопедическая обувь, физиотерапия;
• при диализной стадии: обучение в школе диализа, планирование трансплантации;
• психологическая поддержка: жизнь с редким хроническим заболеванием требует ресурсов, помощь семей и пациентских сообществ доказанно улучшает приверженность лечению.

Прогноз сегодня существенно лучше, чем десятилетие назад: при AL-форме современные схемы дают ответы у большинства пациентов, а при раннем начале терапии многие возвращаются к работе. При ATTR доступные препараты замедляют болезнь на годы. Ключевая переменная, определяющая исход: стадия, на которой поставлен диагноз.

Если у вас сочетание необъяснимых отёков, одышки, перебоев ритма или жжения в стопах, особенно на фоне хронического воспаления, запишитесь к терапевту и попросите исключить амилоидоз: простой анализ мочи на белок и осмотр могут стать первым шагом к правильному диагнозу.